Nrf2 Sinyallemesinin Gizemli Dünyası

Bulaşıcı olmayan hastalıklar (BOH'lar) Avrupa'daki tüm ölümlerin %77'sini oluşturmakta olup, en yaygın olanı ve etkili tedavisi olmayan hastalıklardır. Hastalığı klinik semptomlardan ziyade nedensel patomekanizmalar perspektifinden inceleyen multidisipliner ekipler arasında ağ oluşturmak, bu sorunun üstesinden gelmek için en uygun yaklaşımdır. Bu tür patomekanizmalar, reaktif oksijen türlerinin patolojik oluşumuna, kronik inflamasyona, metabolik dengesizliğe ve proteinopatiye yol açan homeostatik fonksiyonların kaybına işaret eder.

Transkripsiyon faktörü NRF2, çoklu sitoprotektif yanıtların ana düzenleyicisidir ve birçok NCD arasında önemli bir moleküler bağlantıdır. Artık farmakolojik ve klinik alana tercüme edilmeye başlanan, ilaç geliştirme ve yeniden kullanım için benzersiz bir strateji sağlar.

Cost eylemi BenPedPhar (CA20121), Avrupa sanayi sektörüne dönüşümü artırma nihai hedefiyle, NRF2 farmakolojisi ile ilgili yenilikçi hizmetler, ilaçlar ve araçlar sağlamak ve mevcut bilgiyi entegre etmek ve yaymak için bir mükemmellik ağı oluşturacaktır.

Bulaşıcı Olmayan Hastalıkların (BOH) yükü ve NRF2 ile ilişkileri

Birçok BOH'un ortak patomekanizmaları paylaşması ve yüksek derecede moleküler bağlantı sergilemesi, ortak bir moleküler hedefin, çeşitli düzensiz hücresel yanıtlar için en azından kısmen terapötik fayda sağlayabileceği yeni bir hastalık konseptini desteklemektedir. Böyle bir moleküler bağlantı, transkripsiyon faktörü NRF2'dir (nükleer faktör (eritroid türevi 2) benzeri 2). Son 10 yılda toplanan kanıtlar, bu BOH'larda ilaç geliştirme ve yeniden kullanıma yönelik NRF2 ile ilgili bir stratejiye güçlü bir şekilde işaret ediyor.

Bu ifade, geçtiğimiz yıllarda Nrf2-nakavt fare, NRF2'nin BOH'lar arasındaki bağlantı ağlarındaki rolünün "sistem tıbbı" analizi ve çeşitli NCD'ler ile gen kodlayan NRF2'deki fonksiyonel polimorfizmler arasındaki genetik ilişki ile geniş çapta desteklenmiştir.

NCD'ler arasındaki ağlar ve çeşitli NCD'ler arasındaki genetik ilişki ve NRF2 kodlayan gendeki fonksiyonel polimorfizmler.

NRF2, NADPH, glutatyon ve tioredoksin aracılı reaksiyonlarda, inflamasyonun inhibisyonunda, otofaji genlerinin indüksiyonunda vb. rol oynayan bir enzim ağını kodlayan yaklaşık 250 genin ekspresyonunu düzenler. Bu transkripsiyonel ağ aracılığıyla NRF2, çeşitli formlara verilen çok yönlü yanıtları koordine eder. İstikrarlı bir iç ortamın sürdürülmesi için stres. NRF2 düzenlemesinin ana mekanizması, KEAP1 (Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1) tarafından protein stabilitesinin kontrolüdür. Homeostatik koşullar altında KEAP1, ubikuitin/proteazom bozulması için NRF2'yi hedefler. Ancak elektrofiller KEAP1'i inhibe eder ve NRF2 aktivitesinin artmasına ve hedef genlerinin uyarılmasına yol açar.

Bu elektrofiller, NRF2 aktivasyonu yoluyla homeostatik ve koruyucu tepkileri güçlendirir ve ilaç geliştirmenin temelini oluşturur. KEAP1'i hedef alan NRF2 üzerine yapılan farmakolojik araştırmalar, çeşitli BOH'ların klinik öncesi modellerinde oldukça ileri düzeydedir ve artık klinik uygulama düzeyine doğru gelişmeye başlamaktadır.

NRF2 aktivatörleri, aktivitesinin anormal derecede düşük olduğu birçok NCD'nin klinik öncesi ve klinik denemelerinde kullanılmaktadır. BOH'larda NRF2'yi etkinleştirmek için iki strateji kullanılıyor:

a) Elektrofil ilaçlar, çeşitli sistein sensörleriyle etkileşime girerek KEAP1'in yapısını değiştirir. Dünya Fikri Mülkiyet Örgütü'nde moleküler olarak ilgisiz çeşitli bileşikleri koruyan en az 30 patent indekslenmiştir. Bunlar ve diğer birçok bileşiğin klinik öncesi çalışmalarda aktif olduğu kanıtlanmıştır ve birkaçı şu anda faz 2/3 klinik denemelerindedir. Maksimum başarı örneği, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından klinik kullanım için onaylanan dimetil fumarattır. Halen tekrarlayan-düzelen multipl skleroz ve sedef hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır ve romatoid artrit, kutanöz T hücreli lenfoma ve obstrüktif uyku apnesi için faz 2'dedir.

b) Protein-protein etkileşimi (PPI) inhibitörleri, NRF2'nin KEAP1'e kenetlenmesine müdahale edecek, dolayısıyla proteazomal NRF2 bozulmasını önleyecek şekilde tasarlanmıştır. Çeşitli NRF2/KEAP1 PPI inhibitörleri patent koruması altındadır.

NRF2 inhibitörleri kanser tedavisinde büyük umut vaat ediyor çünkü bunların inhibisyonu, tümör hücrelerinin büyümeyi sürdürme ve düşman tümör mikro ortamına uyum sağlama kapasitesinde önemli bir kayıpla sonuçlanacak.

Kaynaklar

BenPedPhar